Блокаторы опиоидных рецепторов для похудения. Опиоидные рецепторы. Чем опасно применение блокаторов опиоидных рецепторов вне реабилитационного центра
Читайте также
Увеличение количества наркозависимых повышает спрос на наркотические блокаторы. Это один из превентивных вариантов, а также метод борьбы с употреблением наркотиков.
Применение блокаторов
НЦ «МосНаркология» — это воплощение новейших методик лечения зависимости у наркоманов. Наша команда врачей профессионалов поможет справиться с вашей болезнью, даст консультацию и проведет полный курс лечения над зависимостью до победного конца.
Специалисты центра «МосНаркология» при желании пациента и наличии показаний проведут блокировку от наркотиков. Назначением блокатора, его выбором и введением наркозависимому пациенту занимаются врачи.
Суть методики блокировки проста и состоит во введении лекарственного препарата в организм пациента. Действие блокатора может быть разным, более либо менее длительным и зависит от типа блокирующего препарата.
Более эффективно применение блокаторов совместно с курсами реабилитации для наркозависимых, которые регулярно проводят в наркологическом центре «МосНаркология». Для полного излечения требуется восстановление не только физической, но и психической зависимости.
Механизм действия блокаторов опиоидных рецепторов
Тяга к наркотику настолько велика, что возвращает зависимого на порочный круг вновь и вновь. Чтобы как-то решить эту проблему были найдены медикаментозные блокаторы.
Пришлось обмануть организм наркозависимого. В его организм вводится лекарственный блокатор, который блокирует рецепторы головного мозга. После принятия наркотической дозы пациент теперь не ощущает былого удовольствия. Патологическое действие наркотика блокируется. Как результат – пропадает интерес к наркологическим препаратам.
В данном случае блокаторы выполняют роль противорецидивного препарата. В основе лечения – искусственное создание такой ситуации, когда прием больших доз наркотиков стает невозможным из-за серьезного ухудшения самочувствия.
Кодировки и блокаторы от наркотиков или «запретительные методики»
Вы нуждаетесь в помощи? Мы не только знаем, как вам можно помочь, но и сделаем это! Наркологическая клиника «МосНаркология» предоставит вам достаточно эффективное комплексное лечение от зависимостей в комфортабельных палатах нашей клиники.
8.1. Опиоидные (наркотические) анальгетики и их антагонисты
Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.
Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидными рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.
Агонисты
Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин
Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные агонисты. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.
Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).
К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.
1 Происхождение термина «анальгетик» см. в главе 5.
Агонисты опиоидных рецепторов
Широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид 1 морфин. Выделяют его из опия 2 , который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака -Papaversomniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.
По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.
Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.
В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.
Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре-
ние) в терапевтических дозах он не подавляет.
Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва- ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе- редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 3 .
Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами (μ > κ ≈ δ), агонистом которых он является. Стимуляция морфином опиоидных рецепторов проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое
Рис. 8.2. Снотворный мак - Papaver somniferum L. (содержит алкалоиды морфин, кодеин, папаверин и др.).
1 Значение термина «алкалоид» см в разделе 1.3.
2 От греч. opos - сок. Получают опий вручную, надрезая незрелые маковые головки и затем собирая высохший на воздухе млечный сок.
3 За последние годы появились данные о наличии у опиоидов периферического компонента анальгетического действия. Так, было показано, что в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические про- цессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.
В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). В 1806 г. выделил из снотворного мака алкалоид морфин. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде.
угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга. Важно также действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь- гезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны склады- вается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего дей- ствия на межнейронную передачу в спинном мозге. Эти виды действия локализу- ются как на постсинаптических нейронах, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение медиаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Торможение постсинаптических нейронов обусловлено их гиперполяризацией (за счет активации постсинаптических К + -каналов). Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интен- сивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции (рис. 8.3).
Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект плацебо при некоторых болях достигает 35-40%.
Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.
Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории 1 , которая заключается в повышенном настроении,
1 От греч. eu - хорошо, phero - переношу.
Рис. 8.3. Возможные точки приложения действия морфина.
Анальгетический эффект морфина обусловлен его стимулирующим влиянием на опиоидные рецепторы на разных уровнях ЦНС.
1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинаптические рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (центральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга; 5 - угнетение межнейронной передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; HA - адренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.
ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория 1).
В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 2 . Сон, вызванный морфином, обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.
Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.
Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Такое предположение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.
Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще- ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.
Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.
На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.
Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).
Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус.
1 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.
2 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь греческого бога сновидений Морфея).
Таблица 8.2. Основные эффекты морфина
Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).
Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.
Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.
Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мышц, так и с высвобождением гистамина.
Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.
В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться орто-статическая гипотензия.
Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про-
хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма 1 . Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7-10%) - желудочно-кишечным трактом, куда попадают с желчью.
В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантренового (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.
Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены ниже.
К числу таких анальгетиков относятся производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза 2 . Продолжительность действия 3- 4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания.
Промедол (и сходный с ним по структуре и действию анальгетик меперидин) в организме подвергаются биотрансформации с образованием нейротоксичного N- деметилированного метаболита. Последний стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период «полужизни» (t 1/2 = 15-20 ч). Поэтому промедол (и меперидин) рекомендуется применять только кратковременно (до 48 ч).
1 Выделен метаболит морфин-6-глюкуронид. Он активнее морфина и действует несколько продолжительнее.
2 Для получения необходимого эффекта промедол применяют в бóльших дозах, чем морфин.
Таблица 8.3. Влияние опиоидов на разные типы рецепторов
Примечание. Плюс - агонисты; плюс в скобках - частичные агонисты; минус - антагонисты.
Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.
Другой представитель производных пиперидина - фентанил (сентонил) - обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности морфин в 100-400 раз 1 . Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1-3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.
Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Последнее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях).
Синтезированы еще более активные аналоги фентанила - суфентанила цитрат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эффекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при парентеральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t 1 / 2) их можно расположить в следующем порядке: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 ч) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 ч) > алфентанил (t 1 / 2 = 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у суфентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфентанила более типичен гипотензивный эффект.
Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его аналогов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).
Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).
Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.
Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним - инновар) для нейролептанальгезии 2 .
1 Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.
2 Нейролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дроперидола (см. главу 11; 11.1), и активного опиоидного анальгетика (группы фентанила).При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейролептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись, такой способ общей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сбалансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.
Широко используют опиоидные анальгетики для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболивании, так как он усиливает действие местных анестетиков.
Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (пластыри с фентанилом наносят накожно через каждые 72 ч).
При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят антагонист опиоидных анальгетиков налоксон.
При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папаверина). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.
Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).
Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов
Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных рецепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (см. табл. 8.3 и 8.4).
Таблица 8.4. Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков
Примечание. Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; ? - маловыраженный эффект.
Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является агонистом δ- и κ-рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по сравнению с опиоидными анальгетиками агонистами) риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамическими эффектами пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков агонистов, однако это его действие выражено слабо. Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам агонистам у них развивается абстинентный синдром.
К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).
Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. Активнее морфина в 3-5 раз. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутривенно или внутримышечно, иногда интраназально (через 3-4 ч).
Налбуфин является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.
Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом μ-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 1 раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо (см. табл. 8.5). Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция протекает менее тягостно, чем у морфина.
Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.
1 Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для практики более важна анальгетическая эффективность веществ при использовании их в терапевтических дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети- ков, приведенных в табл. 8.4.
Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Таблица 8.5. Фармакокинетика некоторых анальгетиков центрального действия
Примечание: и/н - интраназально, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/к - подкожно, вн - внутрь
Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также ввести адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.
При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налоксон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но бóльшая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.
Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.
При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле. Если смерть при отравлении опиоидами, которые в основном метаболизируются в организме, например морфином, не на-
ступила в первые 6-12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время бóльшая часть введенного препарата инактивируется.
Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.
Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая 1), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.
Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.
При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ.
Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции) . Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).
Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.
Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам - задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно снижают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные анальгетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (подробнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.
Опиоиды со свойствами агонист-антагонистов могут быть разделены на две группы по принципу их истинной активности (см. табл. 8-5). Смешанные агонист-антагонисты действуют одновременно как агонисты на одни рецепторы и как антагонисты - на другие. (Сам термин «смешанные агонист- антагонисты» иногда по ошибке используют обобщенно, включая в него обе группы этих соединений.) К смешанным агонист-антагонистам
Таблица 8-13. Клинические свойства опиоидных агонист-антагонистов по сравнению с чистыми агонистами
Сниженная способность к аналгезии по сравнению с чистыми ц-агонистами Выраженный «потолочный» эффект как в отношении аналгезии, так и угнетения дыхания
Антагонистические свойства могут быть использованы для снятия действия ц-агонистов (угнетение дыхания, зуд, тошнота, рвота) при сохранении анал- гезии
Дисфорическая реакция
Малая вероятность наркотической зависимости относятся налбуфин, пента- зоцин и буторфанол.
Частичные агонисты (бупренорфин, дезоцин) оказывают субмаксимальное действие только на рецепторы определенного типа (см. рис. 8-5).
Клинические проявления действия препаратов обеих групп весьма сходны (табл. 8-13).
Смешанные агонист-антагонисты
Налбуфин (нубаин)
Налбуфин (рис. 8-25) является полусинтетическим смешанным аго- нист-антагонистом, близким по своей химической структуре оксиморфону и налоксону .
Фармакокинетика. После приема внутрь налбуфин подвергается ин-тенсивному метаболизму при первом прохождении в печени. Биологическое действие оказывает около 10% принятой дозы препарата . Основным продуктом метаболизма является неактивный глюкуронид. Выведение нал- буфина и его метаболитов происходит в основном с калом. Только 7% введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного препарата или его метаболитов. Время полувыведения налбуфина 36 ч .
Фармакологическое действие. Как парциальный агонист налбуфин воздействует прежде всего на капа-рецепторы. Его аналгезирующие свойства связаны именно с этим рецепторным воздействием. Налбуфин одновременно является антагонистом в отношении ц-рецепторов .
Буторфанол
НС
-!\1СН2СН = С,сн3
сн3
сн3
Пентазоцин ЫСН
Налбуфин
Рис. 8-25. Смешанные агонист-антагонисты. 297. При внутримышечном введении налбуфин вызывает обезболивание, вполне сравнимое с действием морфина (соотношение действия 1:1). Время наступления обезболивания и его продолжительность такие же, как и у морфина. При повышении дозы сверх 0,45 мг/кг обезболивающее действие не усиливается, угнетение дыхания не усугубляется .
Аналгезирующее действие ц-агонистов, введенных после налбуфина, заметно ослабевает. Этот препарат также способен ускорять развитие симптомов отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Однако ц- антагонистические способности налбуфина можно использовать для быстрого восстановления дыхания, подавленного ц-агонистами. При этом обезболивающее действие последних сохранится. Точно так же налбуфин можно использовать для противодействия другим неблагоприятным влияниям ц- агонистов, например для устранения зуда .
Седативный эффект относится к наиболее частым проявлениям побочного действия налбуфина, наблюдающегося у 33% пациентов. Нередко имеет место и обильное потоотделение. Дисфория наблюдается реже, чем при на-значении пентазоцина или буторфанола, однако частота ее увеличивается по мере нарастания дозировки. В отличие от пентазоцина и буторфанола налбу- фин не повышаег артериальное давление, давление в системе легочной артерии и частоту сердечных сокращений .
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Как было отмечено выше, налбуфин весьма эффективен в реверсии побочного дей-ствия ц-агонистов, сохраняя в то же время их обезболивающее влияние. Опыт применения налбуфина для ВВ-АКП и для эпидуральной аналгезии невелик . Можно полагать, что налбуфин весьма эффективен при ВВ- АКП, но слабо действует при эпидуральной введении.
Обычная доза препарата при внутримышечном или внутривенном введении взрослым равна 10 мг каждые 3-6 ч. Максимальная суточная доза со-ставляет 160 мг. Налбуфина гидрохлорид выпускают в виде раствора для инъекций (10 мг/мл).
Пентазоцин (тальвин)
Пентазоцин является синтетическим опиоидом из группы бензоморфа- на (см. рис. 8-25). Аналгезирующие его способности связаны с левовращаю- щим изомером этого препарата.
Фармакокинетика. Пентазоцин хорошо абсорбируется при энтераль- ном и парентеральном введении. После приема внутрь биологическое действие оказывает не более 20% введенной дозы препарата из-за интенсивного его метаболизма в печени . Метаболизм происходит в основном путем оксидации концевых метальных групп с образованием неактивных глюкуро- нидов. Последние выделяются с мочой вместе с 5-25% неизмененного препарата .
Фармакологическое действие. Пентазоцин действует как антагонист на капа-рецепторы (вызывая аналгезию) и на дельта-рецепторы (вызывая психомиметический и дисфорический эффект). При парентеральном введе-нии пентазоцин в 2-3 раза слабее морфина. Препарат также вызывает седа- тивное действие (капа-агонистический эффект) и потоотделение. Высокие дозы пентазоцина провоцируют галлюцинации и психомиметический эффект («активная тревога», деперсонализация, ощущение «надвигающейся судьбы») .
Пентазоцин вызывает такое же угнетение дыхания, как и эквивалентные дозы ц-агонистов. Среди смешанных агонист-антагонистов он обладает максимальной способностью подавлять дыхание и вызывать аналгезию. При дозе препарата выше 30 мг пропорционального возрастания дыхательной де-прессии не происходит. У взрослого человека с массой тела 70 кг максимальный эффект наступает при дозе 60 мг .
Пентазоцин не вызывает гипотензии и брадикардии, однако может привести к повышению кровяного давления и давления в малом круге, учащению пульса. Влияние пентазоцина на давление в желчных путях выражено слабее, чем у других ц-агонистов .
Опасность привыкания невелика, но все же иногда появляются физическая зависимость и наркомания. Пентазоцин способен ускорять развитие синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Пента- зоцина лактат выпускают в растворе для инъекций концентрацией 30 мг/мл. Для приема внутрь выпускают пентазоцина гидрохлорид с ацетилсалициловой кислотой (12,5 мг пентазоцина и 325 мг ацетилсалициловой кислоты) или с налоксоном (тальвин МХ: 50 мг пентазоцина гидрохлорида и 0,5 мг налок- сона).
Доза пентазоцина для взрослых-30 мг внутримышечно или 50 мг каждые 3-4 ч энтерально. В дозе 50 мг пентазоцин оказывает анальгетическое действие, эквивалентное 60 мг кодеина . Назначение пентазоцина для эпидуральной анестезии и для ВВ-АКП изучено недостаточно.
Буторфанол (стадол)
Буторфанол представляет собой синтетический смешанный агонист- антагонист морфинового ряда. Агонистическое его действие выражено в 20 раз, а антагонистическое в 10-30 раз сильнее, чем у пентазоцина .
Фармакокинетика. Сведения о фармакокинетике буторфанола весьма неполные. Препарат быстро и полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Уже спустя 5 мин распределяется 1/2 введенного препарата. Окончательное время полураспределения, учитывая высокий клиренс препарата, составляет 160 мин .
В процессе метаболизма буторфанола образуется гидроксибуторфанол и норбуторфанол. Оба метаболита неактивны. Почки выделяют около 25% введенной дозы препарата, и около 85% его количества связывается с белками плазмы крови .
При энтеральном приеме буторфанол малоэффективен из-за интенсив-ного метаболизма при первом прохождении в печени.
Фармакологическое действие. Буторфанол обладает слабым аффини-тетом в отношении ц-рецепторов (антагонист), выраженным аффинитетом в отношении капа-рецепторов (вызывает аналгезию) и минимальным - к дельта-рецепторам (слабый дисфорический эффект). Буторфанол в 3-5 раз более действен в отношении аналгезии, чем морфин.
Подобно другим смешанным агонист-антагонистам, буторфанол вызывает седацию и диафорез. Он может подавлять дыхание и вызывать аналге- зию, как это свойственно смешанным агонист-антагонистам. Подобно пента- зоцину, буторфанол повышает общее артериальное давление. давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений . Влияние его на желчные пути выражено слабее, чем у ц-агонистов .
Обезболивающее действие ц-агонистов может оказаться малоэффек-тивным, если пациенты перед этим получали буторфанол. Данный препарат не устраняет депрессию дыхания, как это происходит при назначении налбу- фина, но другие побочные реакции на ц-агонисты (например, зуд) после парентерального введения буторфанола исчезают .
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Показанием для назначения буторфанола служат выраженные или сильные боли. Внутримышечно препарат рекомендовано вводить в дозах 12 мг, а внутривенно по 0,5-2 мг каждые 3-4 ч. Буторфанол выпускают только для парене- рального применения в растворе с концентрацией 1 или 2 мг/мл.
Буторфанол хорошо зарекомендовал себя как средство для эпидураль- ной анестезии, в частности при кесаревом сечении . Хорошее обезболивание обеспечивается при введении 2 мг препарата в 10 мл нормального солевого раствора без консервантов. Эпидуральное введение препарата дает также и седативный эффект, особенно при повышенных дозировках .
Частичные агонисты Бупренорфин (бупренекс)
Бупренорфин - это полусинтетический опиоид, производное опиоида тебаина (рис. 8-26).
Фармакокинетика. Бупренорфин обладает высокой липофильностью . В отношении этого препарата подтверждается ранее высказанное в этой главе положение, что кинетика обезболивающего действия анальгетика после его парентерального введения регулируется не общей фармакокинети- кой, а преимущественно динамикой рецепторных диссоциаций . Диссоциация бупренорфина с ц-рецепторами происходит замедленно, и это объясняет продолжительность действия препарата, не совпадающую с временем его полувыведения из крови, составляющим 3-5 ч . Следовательно, прямой связи между содержанием бупренорфина в крови и его фармакологическим действием нет. Примерно 96% введенной дозы препарата связывается белками сыворотки .
О
Рис. 8-26. Бупренорфин.
Фармакологическое действие. Бупренорфин - высокоактивный препарат.
При внутривенном его введении 0,3 мг этого препарата эквивалентны 10 мг морфина. На ц-рецепторы он действует как частичный агонист. Однако его аффинитет к этим рецепторам примерно в 50 раз сильнее, чем у морфина .
Побочные реакции на бупренорфин напоминают таковые у смешанных агонист-антагонистов. Седация и сонливость отмечаются почти у 50%, а тошнота и рвота - у 10-20% пациентов. Бупренорфин не вызывает психомиметических и дисфорических реакций, поскольку не является агонистом в отношении дельта-рецепторов.
Отмечено выраженное угнетение дыхания под влиянием бупренорфи- на. Это воздействие может быть весьма продолжительным из-за значительного и длительного аффинитета препарата к ц-рецепторам . По этой же причине реверсия подобного действия бупренорфина достигается лишь при назначении высоких доз налоксона . Для поддержания адекватной вентиляции у больных, получивших большие дозы бупренорфина, можно применять доксапрам . Обладая свойствами парциального агониста, бу- пренорфин способен несколько ослаблять действие высоких доз других ц- агонистов, уменьшая тем самым угнетение дыхания, вызванное этими опио- идами .
На сердечно-сосудистую систему бупренорфин оказывает такое же воздействие, как и морфин.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Бупре- норфин обычно назначают внутримышечно или внутривенно в дозе 0,3 мг каждые 6 ч. При этом наиболее эффективно устраняются выраженные и тя- желые боли в послеоперационном периоде, болевой синдром при почечной колике, раке, инфаркте миокарда .
В Европе бупренорфин выпускают для сублингвального употребления в дозах 0,4-0,8 мг. Этот путь введения обеспечивает хорошую послеоперационную аналгезию. Препарат также используется для АКП в послеоперационном периоде .
Для проведения ВВ-АКП бупренорфин теоретически является неподходящим препаратом. Аналгезия наступает медленно, но, развившись, продолжается длительно благодаря высокому аффинитету препарата к ц- рецепторам. По этой причине на фоне повторных назначений препарата может наступить передозировка, сопровождающаяся дальнейшим ухудшением дыхательной функции . Однако были сообщения о том, что при проведении ВВ-АКТ бупренорфин обеспечивал хорошую аналгезию при минимальном угнетении дыхания.
Эпидуральное введение бупренорфина применяют для обезболивания после кесарева сечения и ортопедических операций . Бупре- норфин, подобно налбуфину и буторфанолу, используют для устранения зуда после эпидурального введения ц-агонистов . Субарахноидальному введению бупренорфина для аналгезии после операции кесарева сечения было посвящено всего одно исследование .
Бупренорфин выпускают в растворе концентрацией 0,3 мг/мл.
Дезоцин (далган)
Дезоцин относится к синтетическим препаратам морфинного ряда и
обладает выраженными свойствами парциального ц-агониста (рис. 8-27).
Н
I
I
I
сн3
Рис. 8-27. Дезоцин.
Фармакокинетика. Опубликованы результаты всего одного исследования по фармакокинетике дезоцина у человека . Препарат быстро распределяется в организме, но медленно выводится. Объем распределения у него весьма высок, что указывает на его интенсивное поглощение тканями. Дезоцин выделяется почками в неизмененном виде, а также подвергается метаболизму в печени .
Фармакологическое действие. По механизму действия дезоцин отно-сится к частичным ц-агонистам, но одновременно он обладает свойствами дельта-агониста и в минимальной степени - капа-агониста. В отличие от нал- буфина, пентазоцина и буторфанола дезоцин усиливает обезболивающий эффект даже при его назначении после других ц-агонистов . При парентеральном введении действие дезоцина эквивалентно морфину. Аналгезиче- ский эффект дезоцина быстро ревертируется под влиянием налоксона как в эксперименте, так и в клинике . Препарат не так плотно фиксируется ц-рецепторами, как бупренорфин.
Дезоцин вызывает побочные реакции, характерные для агонист- антагонистов в целом: седацию (иногда продолжительную), тошноту и рвоту. Седативный эффект наступает через 1 ч после внутримышечного введения 10-15 мг дезоцина . Опубликовано сообщение о дисфорических реакциях после введения больших доз дезоцина, хотя аффинитет препарата к дельта-рецепторам невелик .
Угнетение дыхания под влиянием повышенных доз дезоцина имеет характер «потолка» действия . При дозах свыше 0,3 мг/кг не происходит дальнейшего увеличения ни аналгезии, ни угнетения дыхания .
Влияние дезоцина на сердечно-сосудистую систему пока недостаточно изучено. По данным единичных исследований больных, подвергшихся катетеризации сердца, дезоцин в дозе 0,125 мг/кг вызывает непродолжительное повышение давления в легочной артерии и сосудистого сопротивления в малом круге. Частота сердечных сокращений и артериальное давление не изменяются .
Вероятность развития наркотической зависимости минимальная, хотя имеются сообщения о наркотическом потенциале дезоцина . Воз-можности дезоцина провоцировать развитие синдрома отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов не изучены.
Использование в клинике и фармацевтические препараты. Дезо- цина лактат выпускают в растворах концентрацией 5, 10 и 15 мг/мл. Было проведено несколько клинических исследований по парентеральному применению дезоцина с целью послеоперационной аналгезии , однако ис-тинная его роль в этом отношении остается неясной. Отсутствует также опыт по использованию этого препарата для АКП или для энидуральной аналге- зии.
Пoдшивкa oт нapкoзaвиcимocти - этo эффeктивный cпocoб лeчeния нapкoтичecкoй зaвиcимocти.
Пocкoлькy чeлoвeк, нaxoдящийcя пoд дeйcтвиeм нapкoтикoв, нe cпocoбeн кoнтpoлиpoвaть coбcтвeнныe пocтyпки и в цeлoм cвoю жизнь, тo пcиxoлoгичecкoй пoмoщи oбычнo бывaeт нeдocтaтoчнo, и тoгдa aктyaльным бyдeт иcпoльзoвaниe cooтвeтcтвyющиx мeдицинcкиx пpeпapaтoв, кoтopыe блoкиpyют дeйcтвиe нapкoтикoв.
Пoдшивкa пpи нapкoмaнии: oт гepoинa, мeтaдoнa
Tpaдициoннo пoдшивкa имплaнтoв пpи гepoинoвoй или мeтaдoнoвoй зaвиcимocти пpoизвoдитcя пoдкoжнo. Taкoй cпocoб кoдиpoвaния пoзвoляeт мгнoвeннo пpeкpaтить yпoтpeблeниe paзличныx пcиxoтpoпныx пpeпapaтoв, и cвecти к минимyмy нeгaтивныe пocлeдcтвия иx peгyляpнoгo пpимeнeния.
Cyть блoкиpoвки и oтличиe oт клaccичecкoй кoдиpoвки - этo вoзмoжнocть пoлнoй блoкиpoвки имeннo вoздeйcтвия нapкoтикa, a нe вызывaниe oтpицaтeльныx peaкций oт eгo пpимeнeния. Taким oбpaзoм ocтaeтcя вce paвнo вoзмoжнocть пpинимaть нapкoтики, нo эффeктa oт этoгo нe бyдeт блaгoдapя имeннo блoкиpoвкe. Для гepoинoвыx нapкoмaнoв c мнoгoлeтним cтaжeм этo eдинcтвeннaя вoзмoжнocть гapaнтиpoвaннo oткaзaтьcя oт вpeднoй пpивычки.
Пoкaзaния и пpoтивoпoкaзaния кoдиpoвкe пpи oпийнoй зaвиcимocти
Пoкaзaниeм к пoдшивкe пpи нapкoмaнии являeтcя зaвиcимocть oт нapкoтичecкиx пpeпapaтoв, включaя oпиaты. Oчeнь вaжнo oтмeтить, чтo cтoит дoбитьcя oт пaциeнтa cнaчaлa coглacия нa лeчeниe, пocкoлькy бeз ocoзнaния пpoблeмы paбoтa бyдeт мeнee эффeктивнoй. Oднaкo мoжнo пpeдлoжить cнaчaлa пpoйти дeтoкcикaцию и пoмoщь пcиxoлoгa, чтoбы пoдвecти чeлoвeкa к peшeнию oб oткaзe oт вpeдныx пpeпapaтoв.
Пpoтивoпoкaзaния пpи лeчeнии oпийнoй зaвиcимocти:
- aбcтинeнтный cиндpoм (кoтopый тaкжe нaзывaют oбычнo лoмкoй);
- ocтpaя фopмa гeпaтитa, пeчeнoчнaя нeдocтaтoчнocть пaциeнтa;
- пepиoд бepeмeннocти и кopмлeния гpyдью peбeнкa;
- пoвышeнный ypoвeнь индивидyaльнoй чyвcтвитeльнocти.
Пpи нaличии cepьeзныx вocпaлитeльныx пpoцeccoв тaкжe cтoит oбpaтитьcя cнaчaлa к вpaчy, чтoбы пpoлeчить ocтpyю пpoблeмy, a пoтoм yжe пpиcтyпaть к лeчeнию нapкoтичecкoй зaвиcимocти.
- Пожизненная поддержка
- Гарантия от срыва 1 год
Cyть пoдшивки oт oпиaтoв
Пpи пoдoбнoй пoдшивкe иcпoльзyютcя блoкaтopы oпиoидныx peцeптopoв. Пpи этoм дocтигaeтcя cлeдyющий peзyльтaт:
- oтcyтcтвиe пpивычнoй эйфopии пpи пpиeмe oпиaтoв;
- paзвитиe aбcтинeнтнoгo cиндpoмa пpи yпoтpeблeнии.
Aбcтинeнтный cиндpoм пpoявляeтcя дocтaтoчнo нeпpиятнo в видe тoшнoты, диapeи и pвoты, a тaкжe бoли в cycтaвax и мышцax.
Пpeпapaты для кoдиpoвaния зaвиcимыx
Пoдшивкa oт нapкoтикoв пpoвoдитcя oбычнo пpи пoмoщи блoкaтopa Haлтpeкcoн. Пoдшивкa c пpимeнeниeм тaкиx пpeпapaтoв пoзвoляeт пoмoчь oткaзaтьcя oт вpeдныx вeщecтв блaгoдapя блoкиpoвaнию эффeктa oт нapкoтикoв, и фopмиpoвaнию aбcтинeнции, ecли чeлoвeк copвeтcя и пpимeт вce жe нapкoтики cнoвa.
Aктивнo пpимeняeтcя тaкжe Aнтaкcoн, кoтopый иcпoльзyют oбычнo в coчeтaнии c пcиxoлoгичecкoй или coциaльнoй peaбилитaциeй. Этo пoзвoляeт пoвыcить кaчecтвo лeчeния и дocтичь в итoгe быcтpo и бeз лишниx пpoблeм нyжнoгo эффeктa. Aнтaкcoн cyщecтвyeт тaкжe в тaблeтиpoвaннoй фopмe, oднaкo нyжнo oтмeтить, чтo люди мoгyт имитиpoвaть пpиeм тaблeтoк, и пpoкoнтpoлиpoвaть этoт пpoцecc вo вpeмя лeчeния дocтaтoчнo cлoжнo. B итoгe эффeктивнocть cнижaeтcя, пoтoмy бoлee эффeктивнoй cчитaeтcя имeннo пoдшивкa.
Oднaкo пepeд тeм, кaк бyдeт ввeдeн пpeпapaт пoд кoжy, peкoмeндyeтcя пpoвecти диaгнocтикy cocтoяния чeлoвeкa, и пpoвecти дeтoкcикaцию. Этo пoзвoлит eщe бoльшe пoвыcить ypoвeнь кaчecтвa пpoвeдeннoгo лeчeния. Kpoмe тoгo, cнятиe лoмки в пpoфильнoм yчpeждeнии пoмoжeт вoccтaнoвить opгaнизм и пepeжить этoт пepиoд мaкcимaльнo лeгкo.
Ha кaкoй cpoк ycтaнaвливaютcя блoкaтopы oпиoидныx peцeптopoв
Пpeпapaты aктивнo пpимeняютcя для oпиyмныx, гepoинoвыx и кoдeинoвыx нapкoмaнoв нa cpoк oт 2 дo 8 мecяцeв, a вoт для мeтoдoнoвыx нapкoзaвиcимыx пpимeняют oбычнo пoдшивкy этим жe пpeпapaтoм нa cpoк дo 2 мecяцeв. B этoт пepиoд cтoит oбpaтитьcя тaкжe зa пcиxoлoгичecкoй пoмoщью и пoддepжкoй, чтoбы пoлнoцeннo вылeчить чeлoвeкa и вoccтaнoвить eгo.
Cпeциaлиcты цeнтpa Фoнд им. Apxaнгeлa Гaвpиилa пpeдлaгaют пoдшивкy oт нapкoмaнии, цeны в Mocквe нa кoтopyю в цeнтpe дocтaтoчнo лoяльныe. Пpи yчeтe cyмм, кoтopыe нapкoмaны тpaтят нa нapкoтичecкиe вeщecтвa, цeнa зa лeчeниe и вoвce нeзнaчитeльнaя. Hy a жизнь и здopoвьe в пpинципe бecцeнныe!
Hyжнo тaкжe oтмeтить и нaличиe тaкoй пpoблeмы, кaк coзaвиcимocть близкиx людeй - в тaкиx cитyaцияx нeoбxoдимa кoнcyльтaция пcиxoлoгoв нe тoлькo для нapкoмaнa, нo и для людeй, кoтopыe eгo oкpyжaют.
Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - µ, κ и δ (табл.39 и 40):
µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ 1) и спинальную (µ 2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ 2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ 2);
к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к 3) и спинальную (к 1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);
δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ 1 , δ 2) и спинальную (δ 2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов
|
Рецепторы |
Селективные лиганды |
Эндогенные лиганды |
|
|
агонисты |
антагонисты |
||
|
DAMGO 1 |
СТОР 2 |
Мет-энкефалин |
|
|
β-Эндорфин |
|||
|
Фентанил |
|||
|
Кетоциклазоцин |
Nor-BNI 3 |
Динорфин А |
|
|
Спирадолин |
|||
|
Дельторфин |
Налтриндол |
Лей-энкефалин |
|
|
DPDPE 4 |
|||
Примечание. 1 - DAMG O - энкефалин
2 - СТОР - D-Фен-Цис-Тир- D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH 2
3 - Nor-BNI - нор- биналторфимин
4 - DPDPE - энкефалин
Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов
|
Функции |
Рецепторы |
Влияние агонистов |
|
Анальгезия Супраспинальная Спинальная |
µ 1 , κ 3 , δ 1 , δ 2 µ 2 , κ 1 , δ 2 |
Усиление Усиление |
|
Эйфория и лекарственная зависимость |
Усиление |
|
|
Психотомиметическое действие |
Усиление |
|
|
Седативное действие |
Усиление |
|
|
Угнетение |
||
|
Моторика пищеварительного тракта |
Обстипация |
|
|
Увеличение |
||
|
Выделение гормонов: Пролактин Гормон роста |
µ 2 и/или δ |
Увеличение Увеличение |
Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G -белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С -волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.
Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН 2 -домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН 2 -домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.
МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы.
Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы - серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 - 20 ч. Ее механизм - прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).
Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.
Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли. Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.
В последнее время появились сообщения о синтезе опиоидных рецепторов в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для обезболивающего эффекта наркотических анальгетиков. В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.
ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ
Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл. 41. Препараты можно разделить натри группы:
анальгетики - полные агонисты (преимущественно µ-опиоидных рецепторов);
анальгетики с комбинированным действием - частичные (парциальные) агонисты µ-опиоидных рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);
антагонисты опиоидных рецепторов.
Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными µ-рецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени - серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.
Таблица 41 . Наркотические анальгетики и их антагонисты
|
Препараты |
Коммерческие названия |
Влияние на опиоидные рецепторы |
Анальгетическая активность по отношению к морфину |
||
|
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ |
|||||
|
Производные фенантрена |
|||||
|
МОРФИН | |||||
|
КОДЕИН (МЕТИЛМОРФИН) |
Меньше в 5 - 7 раз |
||||
|
ЭТИЛМОРФИН | |||||
|
Производные пиперидина |
|||||
|
ПРОМЕДОЛ (ГРИМЕПЕРИДИН) |
Меньше в 3 - 4 раза |
||||
|
ФЕНТАНИЛ |
Больше в 100 - 300 раз |
||||
|
РЕМИФЕНТАНИЛ |
Больше в 100 - 300 раз |
||||
|
ПИРИТРАМИД |
ДИПИДОЛОР | ||||
|
ПРОСИДОЛ |
Меньше в 3 - 4 раза |
||||
|
Производное циклогексанола |
|||||
|
ТРАМАДОЛ |
ПРОТРАДОН ТРАМАЛ |
Меньше в 3 - 5 раз |
|||
|
АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Производные фенантрена |
|||||
|
БУПРЕНОРФИН |
БУТРАНАЛ ТОРГЕЗИК ТРАНСТЕК |
Больше в 25 - 50 раз |
|||
|
БУТОРФАНОЛ |
Больше в 5 раз |
||||
|
НАЛБУФИН | |||||
|
Производное бензоморфана |
|||||
|
ПЕНТАЗОЦИН |
ЛЕКСИР ФОРТРАЛ |
Меньше в 3 - 4 раза |
|||
|
АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ |
|||||
|
Производные фенантрена |
|||||
|
НАЛОРФИН |
АНТОРФИН | ||||
|
НАЛОКСОН |
НАРКАНТИ | ||||
|
НАЛТРЕКСОН | |||||
Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 - 3) - + - полный агонист; Ч - частичный агонист; - - антагонист; ? - действие не установлено.